מאחורי כל תרופה חדשה שיוצאת לשוק נערכים אין־ספור מחקרים ועבודות שבוחנים את יעילות הטיפולים ובטיחותם על פי ההתוויות השונות. ניסויים קליניים שונים מבקשים לבדוק למשל מהי מידת יעילות הטיפול ביחס לטיפולים אחרים המיועדים לאותה מטרה טיפולית או ביחס ל'פלצבו' (תרופת דמה), אילו מטופלים ישיגו את התגובה הטובה ביותר או את התגובה שנמשכת הכי הרבה זמן, מהן תופעות הלוואי והאם הן עשויות למנוע מהמטופל להתמיד בטיפול וכהנה וכהנה.
אלא שהעבודות נמשכות גם לאחר שהתרופה נמצאת כבר בשימוש המטופלים, הפעם מחוץ למסגרת המחקר המבוקר. המחקרים שבוחנים זאת נקראים מחקרי 'עולם אמיתי' או Real World studies. ההבדל המשמעותי בין המחקרים הקליניים למחקרי עולם אמיתי הוא בזהותם של המשתתפים במחקר. אם במחקר קליני נבחרים המשתתפים בקפידה, בהתאם למצבם התפקודי, מאפייני המחלה ומחלות הרקע במטרה להבטיח שתוצאות המחקר לא יושפעו מהמאפיינים הללו, מחקר עולם אמיתי ישלים את התמונה, ויספק נתונים על ביצועי התרופה בסביבה המגוונת והמורכבת שקיימת מחוץ למעבדה.
זה למעשה מה שביקשו לעשות צוות מחקר REVIVE בהובלתם של ד"ר אופיר וולך, מנהל יחידת האשפוז ההמטואונקולוגית במרכז דוידוף לסרטן, המרכז הרפואי רבין ויושב ראש החוג הישראלי ללוקמיה וד"ר יקיר משה מבית החולים איכילוב. במוקד המחקר טיפול חדש ופורץ דרך לחולים במחלת לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML). "לוקימה מיאלואדית חריפה היא ממאירות של מח עצם, שבה תאים צעירים שנמצאים במח העצם עוברים שינוי סרטני, ומתחילים להתחלק ללא הרף בצורה לא תקינה. התאים הללו גורמים לנזק ישיר וגם מונעים מהתאים התקינים להתפתח סביבם", מסביר ד"ר וולך. "זוהי מחלה משמעותית וחריפה, שהביטוי העיקרי שלה הוא נטייה לזיהומים ולדימומים בשל היעדר מערכת חיסון ומערכת קרישה תקינות. היא אומנם יכולה להופיע גם אצל צעירים, אך עיקר החולים בה הם מבוגרים, כשהגיל החציוני לאבחנה הוא סביב 67–70 שנים".
בעבר הטיפול בלוקמיה היה מבוסס טיפולים כימותרפיים עצימים אינטנסיביים שמטרתם למחוק את המח עצם ולתת למח העצם התקין להתאושש בהמשך, עם או בלי השתלת מח עצם לאחר מכן כטיפול משלים לריפוי. אלא שהרבה מהמטופלים אינם מועמדים לטיפולים עצימים, אם מפאת גילם או בשל מחלות רקע אחרות. ב־2019 הגיע לישראל טיפול חדש ששינה את כללי המשחק. "מעכב BCL2 הוא טיפול שהופך את התאים הסרטניים לרגישים יותר לכל טיפול כימותרפי המשולב בטיפול", מסביר ד"ר וולך. "למעשה, BCL2 הוא חלבון שנמצא בכל תא בגוף ויש לו תפקיד חשוב מאוד: הוא אחראי לשדר לתא האם הוא סיים את עבודתו וצריך להתחיל בתהליך של מוות תאי מתוכנן, המכונה 'אפופטוזיס', או להמשיך לחיות. במחלות שונות ורבות, כמו גם בלוקמיה מיאלואידית חריפה, יש ביטוי יתר של חלבונים אלו שמשאירים את התא בחיים, זהו למעשה אחד ממנגנוני האלימות של הסרטן; בצורה זו הוא מבטיח את הקיום שלו. טיפול שמעכב את החלבון הזה הופך את הסרטן לרגיש יותר לטיפול כנגד הסרטן".
היוזמה הישראלית מעלה את הנתונים מהשטח
לפני מספר שנים התחיל מחקר קליני פאזה שלישית בין־לאומי, כפול־סמיות, מבוקר בשם Viale A שבחן את השילוב של מעכב BCL2 עם כימותרפיה בעצימות נמוכה, והראה כי בחולים מבוגרים מגיל 75, וכן חולים צעירים מ־75 אך עם מחלות רקע שלא מאפשרות טיפול אינטנסיבי, השילוב מאריך את חייהם ומשפר את אחוזי התגובה בצורה משמעותית ביחס לגישות הקודמות של מתן כימותרפיה נמוכות עצימות בלבד. "בישראל קרה אירוע יוצא דופן. בשלהי 2019, במקביל לאישור ה־FDA, ומשום שהבינו את הצורך בטיפול, הוחלט לכלול את הטיפול בסל התרופות בישראל בשלב מוקדם ובמקביל לרישום בארצות הברית. וכך מעכב BCL2 נכנס לשימוש בארץ כשלוש שנים לפני מרבית המדינות בעולם", מספר ד"ר וולך. "כיוון שהיינו אחת המדינות הראשונות שהשתמשו בתכשיר במסגרת מערכת בריאות וסל התרופות, הוחלט לצאת במחקר כדי לבדוק כיצד הטיפול החדש מתפקד בעולם האמיתי". מחקר Revive הוא מחקר עולם אמיתי תצפיתי שכולל 12 מרכזים רפואיים ונערך בהובלת החוג הישראלי ללוקמיה ובתמיכת חברת אבווי. למחקר גויסו 206 חולים, והוא למעשה המחקר התצפיתי הראשון והגדול ביותר שבדק את האוכלוסייה הזו. תוצאות ראשונות ממחקר זה פורסמו בין היתר בכנס ASH שנערך בדצמבר האחרון.
ממצאי מחקר Revive עולה כי הטיפול במשלב של מעכב BCL2 וכימותרפיה בעצימות נמוכה בישראל נפוץ למדי וכי יעילותו בעולם האמיתי זהה לזה שעלה במחקרים בכל הנוגע להשגת הפוגה מלאה ראשונית למחלה. על פי ד"ר וולך, כרבע מהחולים שמטופלים בארץ במשלב של BCL2 וכימותרפיה בעצימות נמוכה, לא היו נכללים במחקר הקליני המקורי. "בחלק מהחולים מחלתם התקדמה ממחלות המטולוגיות קודמות, למשל חולים שחלו ב־MDS (התסמונת המיאלודיספלסטית) שכבר טופלו בסוג הכימותרפיה שניתנת במשלב עם מעכבי BCL2 או חולים אחרים שבמקביל ל־AML התמודדו ממאירות אחרת פעילה, במקרים כאלו לא ניתן להצטרף למחקר הקליני. אך אלו חולים שכן טופלו בעולם האמיתי, ושם דווקא ראינו תוצאות פחות טובות מאלו שהוצגו במחקר הקליני", מספר ד"ר וולך. "בצד השני של המטבע, זיהינו במחקר שלנו אוכלוסיית חולים שהשיגה תגובה טובה לטיפול והמשיכה לטיפול בהשתלת מח עצם לצורך ריפוי מחלתם. במחקר Revive מצאנו כי כרבע מהחולים שהגיבו למשלב של מעכבי BCL2 וכימותרפיה בעצימות נמוכה המשיכו להשתלת מח עצם. המשמעות היא שהמשלב הזה יכול לשמש כחלק מאסטרטגיה טיפולית גם עבור אותם חולים שמועמדים באופן פוטנציאלי להשתלת מח עצם". בהמשך לכך, יש לזכור כי אחד היתרונות הגדולים של טיפולים נמוכי עצימות היא שהם אינם דורשים פעמים רבות את האשפוז הממושך וככלל הרעילות המצטברת נמוכה יותר. כמובן שגם לטיפולים אלו ישנם תופעות לוואי, וכן עצם תסמיני המחלה מביאה להתמודדות מורכבת, ועדיין, ככל שהטיפול פחות אינטנסיבי הוא מאפשר ההתמודדות קלה יותר.
לנבא את עתיד המחלה
שני פרסומים מעניינים ממחקר Revive שעלו במסגרת כנס ASH זכו לתשומת לב רבה. הראשון היה פוסטר שעסק במתן תרופות אנטי־פטריתיות כטיפול מניעתי לזיהום. "אחד מהיתרונות של מחקר עולם אמיתי כפי שנערך אצלנו, הוא שאנחנו יכולים לבחון דפוסים של טיפול, כולל טיפולים תומכים. כיוון שחולי לוקמיה חשופים יותר לזיהומים, נהוג בטיפולים אינטנסיביים לטפל גם בטיפולים אנטי־פטרייתיים למניעה והשאלה שנשאלת היא כיצד יש להתייחס לטיפול אצל חולים שמטופלים בטיפול נמוך עצימות. כשבדקנו את דפוסי הטיפול והזיהומים בקרב מטופלים שהשתתפו במחקר התצפיתי הראנו שני דברים: מיעוט מהחולים במחקר טופלו בטיפול אנטי־פטרייתי אך הדבר לא השפיע על אחוז הזיהומים הפטרייטים שהיה נמוך מאוד ולא השפיע על התגובה לטיפול והישרדות המטופלים. כמובן שהסיכון לזיהום הפטרייתי לא תלוי רק בטיפול המונע אלא גם באפדימולוגיה המקומית, בדפוס הזיהומים בבית החולים, במחלות הרקע וכיוצא בזה, אך עולה כי יש מקום לשקול את הצורך בטיפול במקרים מסוימים ובכל מקרה ההחלטה צריכה בכל מקרה להיעשות על פי שיקול דעת של הרופא המטפל בהתאם למקרה הספציפי".
פרסום נוסף שעלה בכנס היה סיכום מחקר שבחן את דפוסי התגובה, הישנות וחזרת המחלה בחולים שהשיגו תגובה למעכבי BCL2. "כ־60% מהמשתתפים במחקר שלנו השיגו הפוגה – מצב שבו תאי המחלה נעלמו ממח העצם וספירות הדם מתאוששות. הפוגה היא אומנם איננה ריפוי אבל בהחלט שלב ראשון בשיפור איכות החיים ושלב בדרך לריפוי. מתוך אותם חולים ניתחנו את דפוסי ההישנות ומצאנו כי אצל מחצית מהמטופלים ההפוגה נמשכה לפחות שנה ללא הישנות מחלתם, וכי הישנות הייתה שכיחה יותר בקרב מטופלים מעל גיל 75 ואצל חולים שמחלתם התקדמה ללוקמיה ממחלה המטולוגית קודמת. מצאנו גם שיש מדדים מסוימים בספירת הדם של החולים שיכולה לעזור לנו לנבא אצל איזה חולים ההפוגה תמשך זמן רב יותר. בימים אלו אנחנו עומלים ועובדים על האנליזה הסופית של המחקר, ואני מקווה שנוכל לפרסם בקרוב את התוצאות הסופיות, אז יש למה לחכות", הוא מבטיח.
"חשוב להגיד שאנחנו בעידן שבטיפול ב־AML בלוקמיה שבו אנחנו מבינים הרבה יותר טוב את האירועים הגנטיים שגורמים להופעת המחלה", מסכם ד"ר וולך, "מתוך ההבנה הזו נכנסות עכשיו הרבה מאוד תרופות חדשות שמשנות את הדרך שבה אנחנו מטפלים וגם את ההישרדות של החולים, כך שהעתיד נראה בהחלט מבטיח".