לפני תריסר שנים, חולים שהיו מאובחנים עם מלנומה גרורתית עמדו בפני צפי גרוע במיוחד לתגובה לטיפול או להחלמה. הטיפולים הכימותרפיים שניתנו באותם ימים לחולים, לא הביאו להם תועלת אמיתית. הסטטיסטיקה להישרדותם של חולי מלנומה גרורתית לתקופה של חמש שנים הגיעה לחמישה אחוזים בלבד מקרב המאובחנים. ובתפנית חדה - כיום, קרוב ל-50 אחוז מהחולים במלנומה גרורתית מגיבים לטיפול ויכולים לשרוד לתקופה של חמש שנים ויותר.
הקולטנים שהביאו למהפכה בתחום הטיפול במלנומה
מה שחולל את פריצת הדרך בתחום היה תפיסה טיפולית חדשה באונקולוגיה שניסתה לפענח מדוע מערכת החיסון טובה נגד וירוסים וחיידקים, אך אינה עוצרת גידולים סרטניים.
התשובה הגיעה בזכות שני חוקרים שקיבלו פרס נובל על התגליות שלהם. הממצאים שלהם הראו שתאי מערכת החיסון שנחשפים לסרטן מתחילים להפעיל מנגנוני עיכוב עצמיים.
פרופ' ג'ים אליסון גילה קולטן בשם CTLA4 שתפקידו לעכב את פעילותם של תאי מערכת החיסון. בערך באותו הזמן גילה פרופ' טאסוקו הונז'ו, קולטן אחר הפועל על גבי תאי מערכת החיסון בשם 1PD . שני החוקרים פיתחו נוגדנים שמטרתם הייתה להיצמד לקולטנים המעכבים, ולבטל את פעילותם הלא רצויה. בדרך זו הצליחו התרופות לשחרר את תאי מערכת החיסון מן האפקט המעכב השלילי, ולהחזירם לפעילות ממוקדת כנגד תאי הגידול.
מרגע גילויים של הקולטנים המעכבים את פעילות מערכת החיסון, שקבלו את השם "נקודות בקרה", החל תהליך של איתור ופיתוח של תרופות שחוסמות את הקולטנים השליליים. עניין מיוחד עוררה האפשרות לתת תרופות אלו במשלבים הכוללים מספר תרופות. מתן התרופות ומשלבים שלהן שיפר את יכולת מערכת החיסון לפעול כנגד תאי הגידול עם סיכוי ממשי להגיב לטיפול בנסיגת המחלה ואף בהחלמה מלאה.
מערכת החיסון יכולה לחסל מלנומה
פרופ' מיכל לוטם, מנהלת המרכז למלנומה ואימונותרפיה במכון שרת בהדסה עין כרם, מנהלת מכון הדסה לחקר הסרטן וראש החוג למלנומה וגידולי עור באיגוד האונקולוגי בישראל, חוותה את השינוי הגדול שהתרחש בטיפול במחלה.
הסיבה שהחליטו לדבריה לנסות את הטיפול האימונותרפי על חולי מלנומה לפני חולי סרטן אחרים הייתה ההבנה שבמקרים מסוימים, מערכת החיסון הביאה לנסיגת המלנומה, ללא כל טיפול תרופתי. "היו הוכחות לכך שבמקרים נדירים מערכת החיסון יכולה לחסל מלנומה. לכן, החוקרים החליטו לראות האם שדרוג של מערכת החיסון מביא לנסיגה של גרורות."
"זו תפיסה טיפולית מאוד יוצאת דופן. אנחנו רגילים לטיפולים כימותרפיים ולטיפולים מכווני מטרה שהתפקיד שלהם הוא 'להכות' את הסרטן ישירות. טיפולים אימונותרפים לא מכוונים בכלל לסרטן אלא לתאי מערכת החיסון".
המשלב הטיפולי האימונותרפי הראשון כלל שתי תרופות שחסמו את הקולטנים CTLA4 ו-1PD, ובכך שחרר את מערכת החיסון מן האפקט המעכב השלילי. כ-60 אחוז מהמטופלים הגיבו לטיפול בנסיגה כלשהי של מחלתם ו-25 אחוז הגיבו בהיעלמות מוחלטת של המלנומה. נתונים שהם לא פחות ממדהימים.
מחקרים חדשים בתחום הטיפול במלנומה
בכנס האגודה האמריקנית לאונקולוגיה קלינית (ASCO) שהתקיים השנה הוצגו נתונים ממחקר (צ'קמייט 067) שעקב אחר חולי מלנומה גרורתית במשך 7.5 שנים ושטופלו במשלב האימונתרפי, כלומר בשתי תרופות אימונותרפיות. המחקר, היחיד מסוגו ואורכו לטיפול זה, הראה כי אחד משני חולים הוסיף להגיב לטיפול והאריך ימים 7.5 שנים מתחילת הטיפול במחלה. אותם חולים שרדו בעבר כ-9 חודשים בלבד בממוצע.
"השאיפה במשלבים החדשים של התרופות האימונותרפיות, היא להגיע למינימום רעילות לגוף", מסבירה פרופ' לוטם. "הטיפול האימונותרפי מביא לעיתים לכך שמערכת החיסון פועלת כנגד רקמות תקינות ועשויה לפגוע במעי הגס, בבלוטת התריס, בלבלב, בכליה ועוד. יש לנו יכולת לטפל בתופעות אלו ע"י דיכוי חוזר של מערכת החיסון באמצעות קורטיזון אבל אנחנו רוצים להימנע מכך, במידת האפשר".
לאחר גילוי שני הקולטנים המעכבים הראשונים, התגלו קולטנים נוספים שהשפיעו על מערכת החיסון ולכן גם המשלב הטיפולי התפתח ונתונים מבטיחים לגביו הוצגו לראשונה בכנס האגודה האמריקנית לאונקולוגיה קלינית (ASCO) שהתקיים השנה.
המשלב האימונותרפי החדש והאפקטיבי שהוצג ב-ASCO מבוסס על חסימת קולטני PD1 וגם קולטני LAG3 (קולטן נוסף המעכב את פעילות מערכת החיסון). השילוב בין שתי התרופות הצליח פי שניים מתרופה בודדת במניעת התקדמות הסרטן.
ה-FDA כבר רשם את המשלב האימונותרפי החדש, אך טיפול זה עוד לא נמצא בסל התרופות בישראל, ונכון להיום, המשלב התרופתי שניתן בארץ הוא 1PD ו- .CTLA4
יעילות הטיפול האימונותרפי במלנומה על גרורות במוח
מידע נוסף שהוצג ב-ASCO נוגע ליעילות הטיפול האימונותרפי על גרורות במוח - מצב שכיח בחולי מלנומה גרורתית. המשלב האימונותרפי הוכח כבעל יעילות ארוכת טווח עם אחוזי הישרדות גבוהים לחולים עם גרורות במוח. חלק מהם אף הגיעו לריפוי בזכות המשלב האימונותרפי.
"כל השנים חשבו שמערכת החיסון לא מצליחה לנווט דרכה למוח היות והוא מנסה לחסום אותה", אומרת פרופ' לוטם. "משלב האימונותרפיה הוכיח אחרת. מדובר בשינוי תפיסתי כי הבנו שגם המוח פתוח בפני מערכת החיסון".
האם האימונותרפיה הביאה לשינוי גם בטיפול בסוגי סרטן נוספים?
"מטבע הדברים כשמשהו מצליח אז ממשיכים איתו הלאה. הטיפולים התחילו במלנומה ובהמשך הורחבו לסרטן ריאה, סרטן כליה, סרטן דרכי השתן, סרטן ראש וצוואר, וסרטן צוואר הרחם והרחם".
האם עתיד הטיפול בסרטן הוא אימונותרפי ולא כימותרפי?
"לכימותרפיה יש מקום לצד האימונותרפיה. תמיד חשבו שאחד מנטרל את השני אבל מסתבר שזה לא בדיוק כך. במחלות כמו סרטן ריאה השילוב בין השתיים עובד טוב יותר".
"ככל שיהיו יותר תרופות שמפעילות את מערכת החיסון, יותר מחלות יזכו לטיפול הזה וקרוב לוודאי שהוא יהיה יותר עוצמתי. אני מאמינה שלכל אדם שמתחיל טיפול יש 100 אחוזי סיכוי לתגובה. בחוויה היומיומית שלי יש היום הרבה יותר סיפורי הצלחה מסיפורים עצובים".
לסיכום, פרופ' לוטם מדגישה את חשיבות מניעת סרטן העור וגילויו המוקדם. "בדיקת עור פשוטה מסייעת לגילוי מוקדם של מלנומה ומפחיתה משמעותית את הסיכוי להתפתחות גרורות. גשו להיבדק בהקדם".