סרטן השחלות, מחלה מורכבת וקשה הפוגעת בכ־2 מיליון נשים ברחבי העולם, עשויה להיות מאתגרת ומורכבת לאבחון בשלביה המוקדמים, עם סיכויי הישרדות נמוכים מאוד בשלבים המתקדמים. הבנה של מורכבויות המחלה חיונית להעלאת המודעות, קידום גילוי מוקדם ושיפור אפשרויות הטיפול עבור המתמודדות עם המחלה הקשה. "במרבית המקרים בסרטן השחלה, מקור הגידול הוא בשינוי סרטני בתאים שנמצאים במעטפת השחלה (באפיתל), ולכן הוא נקרא 'סרטן שחלה אפיתליאלי'. במקרים נדירים, מקור הגידול ברקמת השחלה המכילה את הביציות או התאים העוטפים אותן, מה שמשפיע על אופי המחלה והטיפול בה", כך מספרת ד"ר רוני שפירא פרומר, מנהלת מכון אלה למלבאום לאימונואונקולוגיה ומלנומה ומנהלת השירות לאונקוגינקולוגיה, במרכז הרפואי שיבא, תל השומר.

סרטן שחלה הוא הגידול השמיני בשכיחותו בקרב נשים. מדי שנה מתגלות כ־300 אלף נשים בעולם עם סרטן שחלה ובישראל כ־300 נשים מאובחנות. "האבחנה שכיחה סביב העשור השביעי לחיים (מעל גיל 60) ונדירה בנשים צעירות מ־50. גורם הסיכון העיקרי לסרטן שחלה הוא נטייה גנטית. בעולם ניתן למצוא את הסיבה הגנטית בכ־15% מכלל הנשים המאובחנות, ואילו בארץ מדובר בכ־25%", מסבירה ד"ר שפירא פרומר.

הנטייה הגנטית לסרטן השחלה קשורה בשלושה סוגי מוטציה: מוטציה בגן BRCA1, מוטציה בגן BRCA2 וסינדרום גנטי נדיר יותר בשם 'סינדרום לינץ'. "המוטציות בגנים BRCA פורסמו לראשונה בשנות השמונים על ידי חוקרת בשם מארי קינג קלייר. היא זיהתה שכיחות מוגברת של סרטן שד ושחלה בקבוצת נשים ממוצא יהודי-אשכנזי, אולם כיום היא מוכרת באוכלוסיות מגוונות המתאפיינות במוטציות ייחודיות הגורמות לחוסר תפקוד של הגנים הללו. בקרב נשאיות של המוטציה בגן BRCA 1 או 2 קיים סיכון מוגבר פי חמישה מהאוכלוסייה הכללית ללקות בסרטן השחלה. סינדרום לינץ' מתבטא בעיקר בעליה בשכיחות של גידולי המעי או גידולי רירית הרחם אבל גם בעליה בסיכון לפתח גידול שחלתי". מאידך, מוסיפה ד"ר שפירא פרומר, יש גם גורמים מוכרים שמפחיתים את הסיכון לסרטן שחלה. "נמצא שנשים שהרו לפני גיל 26 וכן נשים שנטלו טיפול למניעת הריון (גלולות) למשך מספר שנים נמצאות בסיכון מופחת לפתח סרטן שחלה".

בשלביה הראשונים, המחלה אינה מראה סימנים, אלא רק כשהיא כבר מפוזרת בין לולאות המעי. "לאחר שחל השינוי הסרטני הראשוני, המחלה נוטה להתפזר על פני מעטפת השחלות לאברי האגן ולבטן. אז עשויים להופיע סימנים של אי נוחות, כאבי בטן ואגן ונפיחות בבטן, ולעיתים גם חוסר תאבון, שיהוקים ואי נוחות בנשימה. סימנים אלו עלולים להימשך שבועות בודדים ולפעמים מספר חודשים. בשלב זה ניתן יהיה לזהות בבדיקה גינקולוגית ממצא באגן או שבאולטרסאונד ייראה גוש אגני במיקום מתאים לשחלות. בחלק מהפעמים ניתן לזהות בבדיקה הגופנית או בבדיקת הדמיה כמו CT אם המחלה התפזרה כבר לבטן".

עד היום, מסבירה ד"ר שפירא פרומר, חרף מאמצים רבים למציאת פרוטוקול לאבחון מוקדם אם באמצעות בדיקות תקופתיות אצל רופא.ת נשים או בבדיקות דם, עוד לא נמצא משטר בדיקות שהוכיח יעילות בזיהוי סרטן השחלה בשלבים המוקדמים, לפני שהגידול מתפזר במקומות מחוץ לשחלה. עם זאת, איתור של מוטציית BRCA ונקיטת פעולות בהתאם להמלצה הרפואית יכולות למנוע התפתחות של המחלה. "במרבית המקרים המוטציה עוברת בתורשה, ודי בגן מהורה אחד (אב או אם) כדי להוריש את הסיכון. ישנה כיום תוכנית סקר בישראל לאבחון נשאות של המוטציה בגנים BRCA שכלולה בסל הבריאות עבור נשים בריאות ממוצא אשכנזי  וכן הנחיות למעקב ופעולות להפחתת הסיכון. ההמלצה לנשים נשאיות של המוטציה ב־BRCA לתכנן הסרה מניעתית של השחלות לאחר השלמת תוכנית לידת ילדים. בחלק מהנשים העוברות כריתה מניעתית ניתן למצוא שלבים מוקדמים של סרטן השחלה. במקרים אלו צריך יהיה לדון איתן על טיפול משלים".

המטרה: לפגוע במנגנון הסרטני

על פי רוב השלב הראשון בטיפול הוא בניתוח להסרת אתרי המחלה הנראים. לאחר ההחלמה יחל הטיפול המשלים. "הבסיס לטיפול המשלים הוא כימותרפיה, המורכבת לרוב משתי תרופות. יעילות משלב התרופות הכימיות במניעת הישנות המחלה הוכחה מחקרית. הכימותרפיה פוגעת בתהליכי חלוקת התאים הסרטניים ובאופן חלקי גם בתאים תקינים. בשנים האחרונות נוספו מגוון טיפולים ביולוגיים לטיפול הכימי ואלו מעלים את הסיכוי לשליטה ארוכת טווח על המחלה ומניעה או דחייה של הישנות המחלה".

אחת מההתפתחויות המשמעותיות ביותר של השנים האחרונות בטיפול במחלה קשורה בחלקה של המוטציה ב־BRCA בהתפתחות של סרטן השחלה. "תפקידו של גן BRCA הוא תיקון שברים הנוצרים בחומר הגנטי בגרעין התא, זהו הדי־אן־איי. שיבושים בחומר הגנטי נגרמים כל העת ומשפיעים על יציבות המידע הגנטי העובר בחלוקת התא. כשמנגנוני התיקון לא פועלים לתיקון השיבוש, הם מהווים בסיס להתפתחות של תהליך סרטני", מסבירה ד"ר שפירא פרומר. "הייחוד במוטציה ב־BRCA הוא שהבנת המנגנון, הובילה לפיתוח תרופות ייחודיות לטיפול בגידולים הנושאים את המוטציה בגנים BRCA. תרופות אלה שייכות לקבוצה הנקראת 'מעכבי PARP'".

מעכבי PARP הינם טיפולים המכוונים ספציפית לגידולים עם מוטציות BRCA והם ניתנים בכדורים למשך שנתיים עד שלוש כחלק מהטיפול ההמשכי לאחר השלמת הטיפול הכימותרפי. לדברי ד"ר שפירא פרומר, מתן מעכבי PARP מעלה את הסיכוי לשליטה ארוכת טווח על המחלה ומניעת הישנות לתקופה ממושכת. "תרופות אלו מפחיתות את הסיכון להתקדמות המחלה אצל נשאיות המוטציה ב-BRCA בכ־70% לעומת נשים שלא קיבלו את התרופה כחלק מהטיפול ההמשכי לאחר הניתוח. מעכבי PARP מגבירים את הנזק לתא הסרטניובתאים שבהם קיים השיבוש בגן BRCA, הם תאי הסרטן, הפגיעה הנוספת תגרום למות התא". חיבור של שני המנגנונים – המוטציה הראשונית ב-BRCA בשילוב עם עיכוב חלבון ה-PARP מייצרת באופן ייחודי נזק שהתא הסרטני לא יכול להתמודד איתו ולתקן אותו ולכן הוא נפגע פגיעה שמובילה להרס שלו.

בכ־25% עד 30% מהנשים החולות בסרטן השחלה תמצא מוטציה מורשת בגנים BRCA 1 או 2, ואילו בכ־6% נוספים תמצא מוטציה BRCA ברקמת הגידול שאינה עוברת בתורשה, הנקראת 'מוטציה סומטית'. "מוטציה סומטית ב־BRCA לא תמצא בבדיקת דם אלא רק בבדיקה של רקמת הגידול. גם נשים עם מוטציה סומטית ייהנו מהשפעה טובה של תרופות מקבוצת מעכבי PARP".

"תאי הסרטן מציבים למערכת החיסון חסמים שפוגעים ביכולתה לזהות תאי סרטן כזרים ולתקוף אותם, כפי שהיא מזהה ותוקפת חיידקים ווירוסים. מנגנון הפעולה של הטיפולים האימוניים משפיע על החסמים הללו"

התפתחות נוספת שנעשתה בשנים האחרונות בהבנת מנגנון פעילות ה־BRCA הרחיבה את הטיפול במעכבי PARP לחולות נוספות שאינן בהכרח נשאיות של מוטציות בגנים BRCA 1 או 2: "הבנו שגנים BRCA 1 ו־2 הם חלק ממערכת שכוללת מספר חלבונים, הפועלים יחד לתיקון שברים וחסרים בשני גדילי ה־DNA במקביל. פגיעה במנגנון הזה, בין שהיא חלה בגנים BRCA או בגנים אחרים, מייצרת פרופיל גידול שנקרא HRD - homologous recombination repair, שמתבטא באי־סדר גנומי בגידול. התובנה של השנים האחרונות מלמדת שאותה פגיעה במנגנון הזה גורמת לרגישות של הגידולים להשפעת התרופות מקבוצת מעכבי PARP. זה אומר שכ־50% מהמטופלות עם סרטן השחלה יכולות להפיק תועלת מטיפול במעכבי PARP".

התאמת הטיפול התרופתי כוללת בדיקה של מאפייני הגידול –  תחילה בבדיקת דם שבוחנת האם המטופלת נשאית של מוטציה מורשת. אם הבדיקה שלילית, תיבדק ברקמת הגידול אם ישנה מוטציה סומטית ל־BRCA 1 או 2 וכן האם קיים פרופיל HRD בגידול. "מי שתמצא נשאית או עם גידול שמתאפיין בפרופיל HRD תקבל טיפול במעכבי PARP כחלק מהטיפול לסרטן שחלה".

השלב הבא - הטיפול המשולב

גישה חדשנית יותר הנבחנת בימים אלו כוללת הוספה של תרופות אימונותרפיות, לצד הטיפול הכימותרפי והטיפול הביולוגי הקיים. "תאי הסרטן מציבים למערכת החיסון חסמים שפוגעים ביכולתה לזהות תאי סרטן כזרים ולתקוף אותם, כפי שהיא מזהה ותוקפת חיידקים ווירוסים. מנגנון הפעולה של הטיפולים האימוניים משפיע על החסמים הללו. הגישה האימונותרפית נחקרת ב־‏15 השנים האחרונות בגידולים שונים עם הצלחה ניכרת במחלות כמו סרטן העור, סרטן ריאה ואחרות. מנגד, הנתונים הקיימים בסרטן שחלה מעט מוקדמים ויש צורך לבחון במחקרים נוספים האם הוספת טיפולי אימונותרפיה תגביר את יעילות הטיפול . מספר מחקרים בוחנים כעת את השפעת הוספת נוגדנים המפעילים את מערכת החיסון".

הרופאים מקווים שבעתיד יהיו שילובים של קבוצות טיפול שיוכלו להשפיע על מהלך המחלה גם בהעדר מאפיינים של HRD. "אנו מקווים שתהיה לנו האפשרות לשקול טיפול משמר תגובה לאחר השלמת הכימותרפיה בקבוצת המטופלות שבהן מעכבי PARP לבד הראו תועלת מוגבלת", מסכמת ד"ר שפירא פרומר.

לכתבות נוספות:

סרטן ריאה – במגמת התקדמות

סרטן דרכי המרה: איך לתת תקווה לחולים?

כמו טיל מונחה אל הגידול: עתיד הטיפול בסרטן השד 

לנצח בכל יום מחדש: כל החידושים וההתפתחויות בחקר הסרטן