הנביא העיוור
מעטים הנביאים המפורסמים במיתולוגיה היוונית מטירסיאס. האיש שהפך לאישה שהפכה בחזרה לאיש. טירסיאס קולל על ידי האלים ואיבד את מאור עיניו ובמקביל זכה ביכולת הנבואה. הוא הנביא החכם במחזה "אדיפוס", הוא זה שגורם לביטול עונש המוות של הגיבורה ב"אנטיגונה", הוא שמועלה מן האוב ב"אודיסיאה". למרות עיוורונו, ואולי דווקא בזכות, טירסיאס רואה הכול. הוא הדוגמה לנביא העיוור שבשל מגבלותו מצליח לראות את מה שאחרים מפספסים. "האיש העיוור רואה בזמן שהאיש הרואה עיוור" הפך למוטיב חוזר בתרבויות שונות, ונמצא כעת במרכזו של דיון מרתק ומורכב בכל הקשור לניסויים בחיסונים נגד הקורונה ברחבי העולם.
סמיות כפולה
ניסוי קליני של תרופות וחיסונים מתנהל לפי שורה של שלבים והוראות נוקשות ומפורטות.
- שלב 1 כולל כמה עשרות מתנדבים ומתמקד במציאת אינדיקציות ראשונות של יעילות ובטיחות תוך בחינה של מינונים שונים.
- שלב 2 מתרחב לכמה מאות מתנדבים ובו ממשיכים לבדוק את תגובות המערכת החיסונית ותופעות לוואי אפשריות, תוך מציאת המינון האידיאלי.
- שלב 3 הוא השלב הגדול והחשוב ביותר בניסוי. עם עשרות או מאות אלפי משתתפים, החוקרים אוספים מידע כמה שיותר מדויק וכמה שיותר נרחב על ידי ניתוח שתי קבוצות מתנדבים הידועות כ"זרוע החיסון" ו"זרוע הפלצבו".
השימוש בקבוצת בקרה שתקבל פלצבו הוא מאוד חיוני. החוקרים בוחנים את שתי הקבוצות וכך יכולים להשוות ביניהן, אם המשתתפים שמקבלים זריקת דמה יחלו בשיעור גבוה באופן משמעותי בהשוואה לאלו שקיבלו את החיסון - הרי שהמסקנה היא שהחיסון עובד.
במרוצת השנים התפתחה שיטת מחקר לניהול ניסוי עם קבוצת פלצבו, שיטת ה"סמיות הכפולה", באנגלית - double-blind. הכוונה היא שגם המתנדב שמקבל את הזריקה, וגם החוקר שבוחן אותה, לא יודעים אם המשתתף נמצא בקבוצת החיסון או בקבוצת הפלצבו.
ההיגיון הוא ברור. חוסר הוודאות הזה אמור למנוע מקרים של הטייה. במקרה של החוקר, למנוע ממנו לבחון באופן שונה מתנדבים מקבוצות שונות. במקרה של המתנדב, היא נועדה למנוע התנהגות שונה, או תחושות מדומות - מה שנקרא "אפקט הפלצבו".
שיטת הסמיות הכפולה הפכה לנפוצה ומקובלת כל כך שהיום היא מוגדרת כ"תקן הזהב" בתחום. כך התנהלו גם הניסויים בחיסוני הקורונה. בניסוי של פייזר למשל מחצית מ-44 אלף המשתתפים קיבלו את הפלצבו. בניסוי של מודרנה מחצית מ-30 אלף המשתתפים קיבלו פלצבו. בשני המקרים, כמו במקרים רבים בניסויים של חברות אחרות, למתנדבים ולחוקרים לא היה מושג קלוש מי קיבל מה.
דילמה טריקית
הדברים השתנו כאשר חיסונים התחילו לקבל אישורי חירום והחלו בהליכי שיווק. שאלה חשובה עלתה ומאז היא נידונה בקהילה המדעית ברחבי העולם:
האם זה מוסרי למנוע חיסון יעיל ובטוח שכבר משווק מעשרות אלפי אנשים שעדיין נמצאים בקבוצות פלצבו במסגרת ניסויים שונים, למרות שחלקם מוגדרים כקבוצת סיכון וזכאים לקבל את החיסון?
מהצד השני, האם זהו צעד נכון מבחינה מדעית ומחקרית לזנוח לחלוטין את קבוצות הפלצבו במסגרת ניסויים חשובים כל כך, וכך לאבד מידע יקר ערך על חיסונים שאושרו במתכונת חירום ובאופן יחסי עם מידע מוגבל בלבד?
הזהרתי מראש, זו דילמה טריקית.
כל הניסויים מושפעים
ברחבי העולם יש כרגע תשעה חיסונים שקיבלו אישור וכבר משווקים ואיתם עוד עשרות חיסונים פוטנציאלים שנמצאים בהליכי ניסוי. הניסויים נמשכים, אגב, גם לחיסונים שכבר נמצאים בשימוש. אפילו חברות כמו פייזר ומודרנה עדיין עורכות מחקרים על החיסונים שלהם שכבר הוזרקו בגופם של מיליוני בני אדם.
שלב 4 נערך אחרי שחיסון קיבל אישור ובמקביל לשימוש בו ב"עולם האמיתי". מטרתו של השלב הזה היא לבדוק השפעות לטווח ארוך שלא בתנאי מעבדה. היום, מחקרי שלב 4 חשובים יותר מאי פעם. החיסונים השונים אושרו על בסיס חירום בלבד, מידע נוסף ובו השפעות לטווח ארוך, הוא הכרחי. בכל המחקרים האלה דרושה קבוצת ביקורת של מקבלי פלצבו. זה אומר שכדי לשמור על רמת דיוק מדעית, עשרות אלפי אנשים, חלקם בסיכון גבוה לקורונה, מסתובבים כאשר לזרועם הוזרקה תמיסת מלח כאשר במקום הם זכאים לקבל חיסון שיכול להציל את חייהם.
להסיר את העיוורון
החוקרים מתמודדים כעת עם כמה בעיות. מתנדב בחיסון, למשל, כשמו כן הוא - מתנדב. אסור כמובן לכפות על אדם לקבל טיפול רפואי ניסיוני בניגוד לרצונו. המתנדב יכול לבטל את השתתפותו בניסוי בכל שלב. בהודו דווח כבר על כמה משתתפים שלא הגיעו לקבלת המנה השנייה. יש דיווחים על כמה עשרות משתתפים שהחליטו גם לוותר על מקומות בניסוי של פייזר. יש בהם, סביר להניח, אנשים שמעדיפים לקבל את החיסונים הזמינים ולא את הפלצבו.
יש גם בעיה אתית ומוסרית.
"אני אתקשה מאוד לעמוד באפשרות שאחד המתנדבים בניסוי שלי קיבל פלצבו וחלילה יחלה ואולי ימות. אני לא חי עם האפשרות הזו בשלום", אומר לי פרופ' יוסף קרקו מבית החולים הדסה, מנהל המחקר לחיסון שמפותח במכון הביולוגי הישראלי. "אני חש מאוד לא נוח, בזמן שיש תחלואה כל כך גבוהה במדינה, להשאיר אנשים שחלקם בסיכון בלי הגנה לאורך זמן ממושך. זה תחושה מאוד לא נוחה עבורי".
המוסכמה בעולם המדעי והרפואי היא שגם במקביל לחיסונים שכבר אושרו ונמצאים בשימוש, יש חשיבות להמשיך ולפתח חיסונים חדשים. זו קביעה שכמעט אין עליה מחלוקת. ולכן, החוקרים נדרשו לעשות שינויים. כך למשל במחקר הישראלי, שנמצא בשלב 2, זנחו את השיטות הקלאסיות ונוקטים בגישה חדשה.
״אנחנו נבקש ממי שמוכן להמשיך בניסוי ולא להתחסן בחיסון חיצוני במשך חודשיים", פרופ' קרקו מסביר, "אחרי חודשיים, אם מישהו השתייך לקבוצת הפלצבו אנחנו נפנה אליו באופן יזום, נודיע לו שקיבל פלצבו, ונציע לו לקבל את החיסון שלנו באחד המינונים שנבדקים כך שיוכל להמשיך להשתתף במחקר". מי שרוצה וזכאי, כמובן, יוכל לקבל את אחד החיסונים האחרים שמוצעים לאזרחים הישראלים.
החוקרים הישראלים למעשה מבטלים כך את עיקרון "הסמיות הכפולה" ומבטלים את העיוורון שמלווה את הניסוי. הם לא לבד, גם ג'ונסון אנד ג'ונסון, שנמצאת בשלב 3 המתקדם, פרסמה לאחרונה את "תיקון 3", שמאפשר לחוקרים לשבור את העיוורון ולגלות למתנדב, לפי בקשתו, אם קיבל חיסון או פלצבו.
הוויכוח
ביטול הממד העיוור של הניסוי היא לא החלטה קלה, ומלווה בוויכוח ער בקהילה המדעית והרפואית. בתחילת דצמבר, כינס ה-FDA (מנהל התרופות והמזון האמריקני) דיון מיוחד על שאלת ביטול העיוורון, Unblinding, של ניסויי פייזר ומודרנה.
מומחים הזהירו מהמהלך, שעלול לגרום לכך שהנתונים שייאספו במחקר יהיה בלתי מדוייקים ולא רלוונטים. "מישהו שיודע שהוא קיבל חיסון עלול לשנות את ההתנהגות שלו ולהיזהר פחות, מישהו שיגלה שקיבל פלצבו עלול להיזהר יותר - שינויי ההתנהגות האלה ישנו לחלוטין את תוצאות הניסויי ולא נוכל לקבל מידע אמין", אמר ד"ר סטיבן גודמן מאוניברסיטת סטנפורד בדיון. ד"ר גודמן הציע לערוך "חילוף". הקבוצה שקיבלה את הפלצבו תקבל שתי מנות חיסון, והקבוצה שקיבלה חיסון תקבל שתי מנות פלצבו. גם כאן החוקרים והמתנדבים לא יידעו מי קיבל איזו זריקה. כך כל משתתפי הניסוי יחוסנו, אבל האלמנט העיוור יימשך. זו הצעה שזכתה לתמיכה מצד מומחים אבל החברות טענו שהדבר אינו אפשרי ומצריך מערך שאי אפשר לעמוד בו.
מנגד, נשמעו גם קולות אחרים. ד"ר לינדזי באדן מאוניברסיטת הארוורד ויועץ בניסוי של מודרנה, קרא בדיון לבטל לחלוטין את קבוצת הפלצבו ולחסן את כולם. גם הד"ר מונצף סלאווי, המדען הראשי של המיזם להאצת פיתוח חיסונים בארצות הברית תמך בדרישה לחסן את כל משתתפי הניסויים. "אלו גברים ונשים שהתנדבו, הם היו חיוניים מאוד עבורנו לפתח את החיסונים האלה בזמן שיא. הם צריכים לקבל תשבוחות ופרסים ולא, במידה מסויימת, להיענש", הוא אמר במסיבת עיתונאים.
בסופו של דבר, הוחלט שהחברות עצמן יקבלו את ההחלטה כיצד להמשיך ולקדם את הניסוי שלהן.
ההחלטה
בזמן כתיבת שורות אלו, עדיין לא ברור באיזה כיוון בחרה חברת מודרנה. אם אכן תבחר לבטל לחלוטין את קבוצת הפלצבו ולחסן את כל משתתפי הניסוי באופן מיידי, גם לזה מלווה ביקורת. בדיון ה-FDA נאמר כי לחסן את כל משתתפי הניסוי עכשיו, בהם גם אנשים שלא זכאים עוד לחיסון לפי הקריטריונים שנקבעו במדינות שבהן הם גרים, עלול להיתפס כ"עקיפה בתור" ולפגוע באמון הציבור בתהליך.
בפייזר, לעומת זאת, השיקו את "האפשרות להחלפת חיסון". לפי החברה, החוקרים יגלו לכל משתתף בניסוי שיבקש אם הוא קיבל את הפלצבו או החיסון האמיתי. אם משתתף זכאי לקבל את החיסון במדינה שבה הוא חי, ואם קיבל את הפלצבו, החברה תיתן לו שתי מנות חיסון והוא ימשיך להשתתף בניסוי. בכל מקרה, אומרים בחברה, לכל משתתף החברה תשמור שתי מנות חיסון בצד, וכל משתתף - בין אם זכאי או לא - יוכל לקבל את החיסון האמיתי החל מחודש מרץ.
זה פתרון אלגנטי: מצד אחד שומר על אלמנט העיוורון, מהצד השני מאפשר למי שמבקש זאת להתחסן. נוסף על כך, בפייזר נותנים מוטיבציה למשתתפים להמשיך ולהיות חלק מהניסוי תוך שהם יודעים שיש עבורם שתי מנות חיסון שמורות שיוכלו לקבל כבר בקרוב.
למרות זאת, יש מי שטוען שהפתרון של פייזר לא ישים, שיהיה לחברה קשה לעקוב אחרי מדיניות הזכאות לחיסונים בקרב עשרות אלפי אנשים מעשרות מדינות שונות. "ויתור על קבוצת הפלצבו יכול להיות בכייה לדורות", אומר פרופ' קרקו, "איש לא יודע כמה זמן נמשכת ההגנה מהחיסון. איך נדע בוודאות? נמשיך לעקוב אחרי שתי הקבוצות. ברגע שניסויים שנמצאים בשלב השלישי מוותרים על קבוצת הפלצבו ייתכן שלעולם לא נדע״.
זו שאלה קשה, ואין תשובות נכונות. מה יותר חשוב? הפרט שמשתתף בניסוי וחייו אולי נמצאים בסכנה, או שמא הניסוי עצמו שאמור להיטיב עם הכלל. הקורונה הופכת את הדילמה הזו לרלוונטית יותר מאי פעם - וההחלטות שמתקבלות בימים אלה יכולות להשפיע על מחקרי המדע והרפואה לעוד שנים ארוכות.