השתרשות היא השלב הראשון של אינטראקציה בין העובר לבין רירית הרחם, ומהווה למעשה את נקודת המפתח להיריון. השתרשות מוצלחת מתבטאת בקיומו של שק הריון שנצפה באולטרסאונד.
כ-10% מהזוגות אשר עוברים תהליך הפריה חוץ גופית והחזרת עוברים (IVF+ET) חווים כישלונות חוזרים בשלב השרשת העוברים. מדובר באותם מקרים בהם לא אותר גורם מובהק כסיבה לתופעה, ולכן נדרש בירור מעמיק לאיתור הגורמים האפשריים לשיבוש התהליך.
מהו כשל חוזר בהשתרשות?
RIF – Repeated Implantation Failure, זוהי תופעה קלינית די נפוצה המאופיינת בהעדר השתרשות לאחר מספר ניסיונות להחזרה של עוברים. RIF עלולה לגרום למצוקה רבה לזוגות הסובלים מהבעיה, אולם עד כה ללא הגדרה ברורה. ההגדרה המקובלת היא מצב בו לא הושג הריון לאחר החזרה של לפחות ארבעה עוברים (טריים או קפואים) אל הרחם באיכות טובה במינימום שלושה מחזורי טיפול אצל אישה מתחת גיל 40, אך קיימות הגדרות נוספות מעט שונות.
ישנן סיבות רבות ל-RIF, וחשוב לקבוע מהן אצל כל אישה הסובלת מהתופעה, זאת כדי לאפשר טיפול יעיל המכוון לגורם הראשוני ולהשיג הריון.
מהם גורמי הסיכון ל-RIF?
- BMI גבוה - השמנת יתר משפיעה על מערכת הרבייה הנשית ועלולה להוביל לשינויים ברירית הרחם אשר משפיעים על תהליך ההשתרשות. לכן, הירידה במשקל לקראת טיפולי פוריות היא חיונית עד כדי כך שהאגודה האנגלית לפוריות ממליצה לדחות את תחילת הטיפולים לנשים הסובלות מהשמנה עד להשגת BMI הקטן מ-35. בנוסף, יש לבצע שינויים מתאימים באורח החיים, בתזונה ובפעילות גופנית. הליך זה צריך להיעשות תחת מעקב קפדני ואם נדרש שימוש בתכשירי הרזיה, חשוב להפסיקם מעת השגת היריון.
- עישון - בקרב נשים מעשנות שעוברות הפריה חוץ גופית, ועישנו במשך יותר מ-5 שנים, נמצא שיעור השתרשות נמוך יותר וכמות ביציות פחותה בשאיבה. זאת מכיוון שעשן סיגריות המכיל חומרים רעילים רבים עלול לפגוע בדנ"א של הביצית ושל תאי הזקיק. בגברים נמצא כי העישון פוגע בתנועתיות הזרע ובספירת הזרע ומגביר את הנזק לדנ״א.
- אלכוהול - כידוע, לאלכוהול השפעה שלילית על ההריון. במדינות מפותחות, שימוש באלכוהול מהווה גורם סיכון ללידת מת ויכול להשפיע גם על התפקוד המוחי של הצאצאים בהמשך. כמו כן, אלכוהול עלול לפגוע בתהליך חלוקת הביצית ולהביא להיווצרות עוברים פגועים גנטית ולהפלה בטרימסטר הראשון. לכן מומלץ לזוגות להפסיק לשתות במהלך הניסיון להרות.
- לחץ נפשי - סטרס מוגבר ומתח נפשי מעלים את רמות הקורטיזול, דבר המהוה גורם סיכון להפלה ומפחית את שיעור ההצלחה של טיפולי IVF ע״י פגיעה במנגנונים פיזיולוגיים.
מה הן הסיבות לכשל בהשתרשות?
RIF היא תופעה קלינית מורכבת המורכבת ממספר גורמים - אימהיים, אבהיים ועובריים. לעיתים אין סיבה אחת בודדת, אלא מספר גורמים הפועלים יחד:
- מערכת החיסון האימהית
השתרשות מוצלחת מתאפשרת באמצעות סבילות חיסונית אימהית. פלישת תאי השליה הזרים יכולה להפעיל תגובה חיסונית כלפי העובר. מסיבה זו, תאי החיסון של האם באזור ההשרשה מווסתים את התפתחות התגובה החיסונית לצד תהליכים חשובים נוספים. תאי חיסון מסוג NK ברחם (תאי uNk) מהווים למעלה מ-70% מכלל תאי החיסון של רירית הרחם בתחילת ההריון והם מפרישים חומרים מיוחדים המסייעים להשתרשות. כאשר נפגע תפקודם, עלולות להיות השפעות שליליות על תהליך ההשתרשות והסיכון ל-RIF עולה. - תהליך בניית כלי דם - אנגיוגנזה
השתרשות מוצלחת של הביצית המופרית מותנה בהתעבות רירית הרחם. רירית הרחם מורכבת משתי שכבות - השכבה הבסיסית והקבועה, והשכבה הפונקציונלית אשר נוצרת מחדש בכל מחזור חודשי בהשפעת אסטרוגן ופרוגסטרון.התחדשות השכבה הפונקציונלית של רירית הרחם תלויה באספקת הדם והחמצן המועברת אליה דרך רשת כלי הדם בשכבה הבסיסית. כאשר צומחת השכבה הפונקציונלית, לחץ החמצן יורד משמעותית ומאפשר את השתרשות העובר. אולם כשרירית הרחם נשארת דקה ולחץ החמצן נשאר גבוה, נמנעת הפרשת גורם הגדילה VEGF האחראי להתפתחות כלי הדם ברירית, ונפגעת היכולת להשרשה בשל הימצאות רדיקלים חופשיים.
- תרומבופיליה - קרישיות יתר
תרומבופיליה היא נטייה להיווצרות קרישי דם מסיבות שונות. מצב זה נמצא כקשור לאובדני הריון חוזרים, אולם הקשר לכשלון השתרשות חוזר אינו ברור עוד.מצבים הגורמים לתרומבופיליה יכולים להיות תורשתיים - עקב מוטציות גנטיות בגורמי קרישה (מחלות כגון Factor V Leiden, מוטציות בחלבוניםC ו-S, MTHFR, ועוד) או נרכשים - כאשר הסוג הנפוץ ביותר הוא תסמונת אנטי-פוספוליפיד (APS). זהו מצב של קרישיות יתר אוטואימונית המאובחן על ידי נוכחות של נוגדנים משלושה סוגים מסוימים בדם, והוכח קשור להפלות חוזרות. בנוסף נמצא כי למטופלות עם אירועי קרישיות יתר קודמים יש סיכון גבוה יותר לסיבוכי הריון. עם זאת, תפקידה של APS ב-RIF נותר לא ברור.
- מיקרוביום ודלקת ברירית הרחם
המיקרוביום הוא סך המיקרואורגניזמים והחיידקים השוכנים בגופינו. באופן תקין המיקרוביום שומר על מצב איזון פיזיולוגי וכימי בגופנו, ובין היתר משפיע גם על תהליך הרביה.סטיה בהרכב המיקרוביום במערכת הרביה הנשית עלולה לגרום לדלקות והפרעות העלולות לשבש את ההשתרשות. תפקיד חשוב משחק חיידק הלקטובצילוס, המווסת את חומציות רירית הנרתיק.
- חריגות אנטומיות של הרחם
נזקים בעקבות פעולות כירורגיות בחלל הרחם, זיהומים כרוניים, מחלות מין או מחלות דלקתיות של האגן, עלולים להוביל לירידה באספקת הדם לרירית הרחם ולגרום לנזק ולצלקות ברחם. אלה עלולים לפגוע בתפקוד הרחם וביכולת השתרשות העובר. לפעמים הנזק נרחב עד כדי שהוא גורם להידבקויות תוך רחמיות ומצריך ניתוח.
שרירני רחם - אספקת דם לקויה עלולה להיגרם גם ע״י שרירני רחם (גידולים שפירים של רקמת שריר) או בעקבות טיפול בשרירנים.חריגות אנטומיות מולדות - חריגות מולדות כגון מחיצות ורחם דו-קרני תורמות גם הן לשיעור הריון מופחת, סיכון מוגבר להפלה בשליש הראשון ולידה מוקדמת.
אנדומטריוזיס - דלקת תלוית אסטרוגן בשכיחות יחסית גבוהה היכולה להשפיע על תוצאות הפריית IVF במספר היבטים כמו מספר הביציות שנשאבו ושיעור ההשתרשות, בשל גורמים אנטומיים וכימיים.
אדנומיוזיס - מצב בו יש נוכחות של רקמת רירית הרחם בשריר הרחם החיצוני לה, מה שיכול להוביל לכשל בהשתרשות אצל מטופלות צעירות. לעתים קרובות, פעולה כירורגית אינה משפרת את התוצאות הקליניות במצב זה.
Hydrosalpinges - חצוצרות חסומות עם הצטברות נוזל בתוכן היכולה להשפיע לרעה על ההשתרשות.
- גורם זכרי
נזקים לתא הזרע ולדנ״א שבו פוגמים באיכות העובר וביכולת להרות. כיום קיימות בדיקות ייעודיות כגון ״הלוספרם״ שיכולות להעריך את מידת הנזק הגנטי. - גורם עוברי
כרומוזומים לא תקינים מהווים גורם חשוב לכשל בהשרשה ולאובדן הריון. הסיכוי לעודף או חסר בכרומוזום עולה ביחד עם גיל האישה. בשליש הראשון להריון, עד 76% מההפלות הספונטניות מיוחסות להפרעות כרומוזומליות, השכיחות יותר בנשים עם RIF.
איך מטפלים ב-RIF?
הטיפול בחולים עם RIF מהווה אתגר לרופאים. הוא כולל התערבות באורח חיים לצד טיפולים תרופתיים ובדיקות מיוחדות. כמצוין, נדרשת בניית תכנית טיפולית פרטנית על ידי רופא המומחה בפריון ואמבריולוג מנוסה, בשיתוף המטופלים.
- התערבות בסגנון חיים - השמנת יתר (BMI ≥ 30) או תת משקל (BMI < 19) יכולים להשפיע לרעה על תוצאות הרבייה, לכן מומלץ להגיע לציון BMI תקין לפני טיפול IVF-ET. מחקרים שונים הראו כי ירידה במשקל לטווח קצר לפני IVF-ET הייתה קשורה לשליפה של יותר ביציות המתאימות לתהליך.
- עישון - נשים המתכננות הריון צריכות להפסיק לעשן ולהימנע מעישון פסיבי, כדי להגיע לתוצאות טובות יותר של IVF-ET, כמו גם בני הזוג.
- אלכוהול - יותר מיחידת אלכוהול אחת ביום יכולה להפחית את היעילות של IVF-ET וצריכת אלכוהול מופרזת עלולה להזיק לאיכות הזרע. לכן, זוגות עם RIF צריכים להפחית את צריכת האלכוהול ליחידה אחת או שתיים בשבוע ואף להימנע באופן מוחלט.
- הפחתת לחץ ומתח הקשור גם ל- RIF - התערבויות בסגנון חיים כגון תזונה בריאה, פעילות גופנית סדירה ואפילו התערבויות פסיכולוגיות עשויות להפחית מצוקה פסיכולוגית ולשפר תוצאות עתידיות של IVF-ET.
- מתן פרוטוקול טיפולי אופטימלי - יש להתאים למטופלת פרוטוקול מתאים לגירוי יתר שחלתי מבוקר (COH). מתן הורמון GnRH antagonist בשלב הלוטאלי יכול לשפר את קצב ההשתלה במחזורי הזרקת זרע תוך ציטופלזמית (אחת משיטות ה-IVF).
- סיוע בבקיעה בנביטה מסייעת (AH) - עוברים שעברו טיפול בקידוח (AH) בהעברת עוברים מוקפאים/מופשרים הראו שיעור השתלה גבוה יותר אך ללא עלייה בשיעור ההריון. עם זאת, בחולים עם כישלון חוזר ובמיוחד מעל גיל 38, AH עשוי להועיל.
- אי החזרת עוברים ברמות אסטרוגן מוגברות בצורה חריגה - במחזור טרי הדבר עלול להשפיע על המבנה והקליטה של רירית הרחם ולכן יתכן ששיעורי ההשתרשות של העוברים הטריים במחזורים אלו יהיו יותר נמוכים מאשר במחזורים מוקפאים-מופשרים.
- העברת בלסטוציסט - בחולים עם RIF עם תגובה שחלתית טובה, שיעורי ההשתלה של מחזורים טריים היו גבוהים משמעותית בהעברת בלסטוציסט (שלב עוברי מוקדם). העברה של בלסטוציסטים במחזורים מוקפאים-מופשרים עשויה גם היא להיות בחירה טובה עבור חולים עם RIF.
- אימונותרפיה – טיפולים המגבירים את הסבילות החיסונית של האם-עובר. ביופסיות רירית הרחם ודגימת דם היקפית מציעים שיטה להעריך את המצב החיסוני של האם ורציונל לטיפולים אימונותרפיים.
- גלוקוקורטיקואידים - סטרואידים המשפיעים על מערכת החיסון. הם יכולים להיקשר לקולטן על תאי uNK ולהקטין את מספרם. השימוש במטופלות IVF שלא במחזורי ICSI העלה את שיעורי ההריון עם מובהקות סטטיסטית גבולית. שימוש בפרדניזולון בחולות עם חיוביות של נוגדנים ולפחות שני כשלים קודמים של IVF יכול לשפר את תוצאות ההריון.
- אימונוגלובולין תוך ורידי (IVIG) - מורכב מנוגדנים של תורמים בריאים. טיפול זה יכול להגן על העובר ממערכת החיסון האימהית בשלל מנגנונים. IVIG ביחד עם אספירין והפרין יכול להגביר את שיעורי ההיריון בחולים עם RIF. הטיפול ניתן לפני העברת העובר ונמשך עד לזיהוי דופק עוברי, או שניתן לאורך כל ההריון אחת ל-3 שבועות.
- מדכאים חיסוניים - כמו טקרולימוס - מדכא דחייה חיסונית של העובר. ציקלוספורין, מדכא חיסון נוסף, עשוי לשפר את ההשתרשות על ידי השריית סובלנות חיסונית לעובר. מטופלות עם RIF הדגימו שיפור ברור בשיעורי ההשתרשות בשימוש בתכשיר.
- אינטרליפים - תחליב שומן המכיל גליצרין, שמן סויה ופוספוליפידים של ביצים, המשמשים לתזונה דרך הוריד. שימוש באינטרליפים יכול לווסת את מערכת החיסון ולסייע בהשתרשות במצבים אלו, אם כי אין מספיק ראיות לצורך שימוש שגרתי ב-RIF.
- טיפול חיסון-לימפוציטים (LIT) - זהו טיפול שיכול לווסת את האיזון החיסוני בממשק העובר והאם על ידי מתן לימפוציטים מבן הזוג. כמה מחקרים מצאו כי LIT עשוי להועיל עבור RIF, אך חשוב להיות מודעים לסיבוכים האפשריים.
- אספירין – מסווגת כתרופה נוגדת דלקת לא סטרואידית ומשמשת גם כנוגד קרישה. מבחינת הרבייה, אספירין תורמת להפחתת הדלקת ברחם ולשיפור אספקת הדם, מה שעשוי לשפר את קליטת רירית הרחם. במחקר לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין קבוצת הטיפול באספירין וקבוצת הביקורת ביחס לשיעורי השתלות והריון.
- הפרין במשקל מולקולרי נמוך (LMWH) – ל-LMWH בדומה להפרין יש אפקט נוגד קרישה שעשוי למנוע פקקת שליה ולווסת את שגשוג רירית הרחם. עם כישלון IVF קודם וקרישיות יתר, שימוש ב-LMWH הראה עלייה משמעותית בשיעורי ההשתלות וההריון. במטופלות RIF נמצא שיפור משמעותי בשיעורי לידות החיים והפחתה בשיעורי ההפלות.
- עירוי תוך רחמי של גונדוטרופין כוריוני אנושי (hCG) - hCG יכול להיקשר לקולטנים ברירית הרחם ולווסת את קליטת רירית הרחם בחולי RIF. העירוי ניתן בדרך כלל במהלך שלושת הימים לפני העברת העובר.
- תאים חד-גרעיניים היקפיים בדם (PBMC) - תאים חד גרעיניים כגון מונוציטים ולימפוציטים יכולים לגרום להפרשה של חלבונים מתווכי חיסון וגורמי גדילה, שנראים מועילים לעובי הרירית ולקליטה. יעילות דומה עשויה להיות מושגת באמצעות מתן פלזמה עשירה בטסיות - PRP (מוצר דם עצמי המכיל ריכוז גבוה של טסיות דם)ע"י שחרור גורמי גדילה שונים המביאים להיווצרות כלי דם, התפשטות תאים, התמיינות ושינוי התגובה החיסונית המקומית.
- גורם מגרה מושבה גרנולוציטים (G-CSF) - הוא ציטוקין (מתווך חיסוני) המיוצר על ידי תאי חיסון שונים. כיום הוא משמש כטיפול משלים לחולים עם היסטוריה של RIF או RPL ורירית דקה. מחקרים הראו עלייה בשיעורי ההיריון לאחר עירוי תוך רחמי או הזרקה תת עורית של G-CSF במהלך העברת עוברים טריים וגם קפואים.
- ביופסיה של רירית הרחם – הסרה מקומית של רירית הרחם עשויה להכין אותה להשתלה, זאת על ידי עידוד הפרשת ציטוקינים ומניעת עיכוב הבשלת רירית הרחם. ראיות באיכות מחקר בינונית הוכיחו כי שריטות רירית הרחם ביום 7 של המחזור הקודם וביום 7 של מחזור ה-ET (בו מוחזר עובר אחד או יותר אל הרחם) משפרים את שיעורי לידות החי וההריון בחולות עם שני מחזורים קודמים. במטופלות עם כשל אחד קודם, התקבלו שיעורי לידות חי גבוהים יותר בקבוצת שריטות רירית הרחם.
- בדיקת קליטה של רירית הרחם (ERA) – בדיקה המייצרת תעתיק של ביטוי גנים מסוימים ברירית הרחם ובאמצעותה ניתן לבצע מעין העברת עוברים "מותאמת אישית" לכל מטופלת.
- אנטיביוטיקה – משמשת לזיהומים בחולות עם אנדומטריטיס כרונית השכיחה במטופלות עם RIF. במחקר שנערך, מטופלות עם RIF ואנדומטריטיס כרונית קיבלו טיפול אנטיביוטי פומי, וההשפעה הוערכה על ידי היסטרוסקופיה עם ביופסיה. התוצאות הראו עלייה משמעותית בשיעורי ההריון ולידת החי תחת הטיפול.
- היסטרוסקופיה - מטופלות עם תוצאות היסטרוסלפינגוגרמה (הדמיה של הרחם והחצוצרות) תקינות מראות לעיתים ממצאי היסטרוסקופיה חריגים. היסטרוסקופיה היא כלי אבחון וטיפול רב ערך שיכול להסיר נגעים קטנים ברחם ולשחזר את צורת חלל הרחם. תיקון של הרחם בצורת T היה קשור לשיעורי לידות חיים גבוהים ולשיעורי הפלות נמוכים בחולות עם אי פוריות ראשונית והיסטוריה של הפלות חוזרות.
- בחירת עוברים - שימוש בצילום עוקב של העוברים לאורך התפתחותם, באמצעותו ניתן לגלות ממצאים שישפרו את יכולת הבחירה של העוברים הראויים ביותר מה שעשוי לסייע ב-RIF.
- בדיקה גנטית טרום השרשה - שימוש בבדיקת PGT-A לניתוח המבנה הכרומוזומלי של עוברים יכול לסייע בבחירת העוברים ולהביא לשיעורי השתרשות אופטימליים.
- טיפול בגורם הזכרי - ניתן לבחור זרע באחד מהאופנים הבאים:
- ICSI - שיטה בה מתבצעת החדרה סלקטיבית של תא זרע לתוך הביצית.
- בחירה לפי מראה - במיקרוסקופ, בחירה כזו אינה אידיאלית ועלולה להחמיץ פגמים הקשורים במבנה ה-DNA של הזרע.
- IMSI - בחירת תאי זרע בסקירת מיקרוסקופ המגדיל פי 6,000 לצורך ביצוע ICSI, עם שיעור מופחת משמעותית של פגמים ב-DNA של הזרע. נראה כי הליך זה מועיל ומשפר שיעורי הריון קליניים.
- שיטת PICSI - בחירת זרע בזכות זיקה לחומר הקרוי Hyaluronan המפתחת בשלבים הסופיים של הבשלתו, דבר המהווה אינדיקטור לאיכות הזרע והפוטנציאל שלו לייצר הריון בר קיימא.
פרופ' אשכנזי יעקב (ג'קי) הינו מומחה בעל שם בתחום הפריון, פוריות האישה, פוריות הגבר ומחלוצי מחלוצי הרופאים שהתמחו ועסקו בתחום הפריה החוץ, בעל קליניקה פרטית בה מוצע מיגוון רחה של טיפולי פוריות, פוריות האישה,הגבר וההפריה החוץ גופית.