כבת לשחקן תיאטרון ומחזאית, קירה נייטלי החליטה שהיא רוצה סוכן משלה כבר בגיל שלוש. למרות זאת, הוריה אישרו לה לפתוח בקריירת המשחק שלה "רק" בגיל שש, והתפקיד הראשון שלה הגיע בגיל תשע.
הסרט החשוב הראשון של נייטלי היה "מלחמת הכוכבים: אימת הפאנטום" ב-1999, כשהיתה בת 14. היא לוהקה לתפקיד סאבה, משרתת שמתחזה למלכה אמידאלה, אותה גילמה אז נטלי פורטמן. הדמיון לפורטמן היה זה ששכנע את המפיקים ללהק את נייטלי הצעירה ולתת לה צ'אנס באחד הסרטים המדוברים בעולם.
ב-2001, בקיץ שלפני שנתה האחרונה בתיכון, נייטלי קיבלה תפקיד נוסף בסרט – חברתה הטובה של הדמות הראשית ב"שחקי אותה כמו בקהאם". זה היה התפקיד ששינה הכל עבורה, כפי שסיפרה ל"פיפל" מאוחר יותר: "זה היה די מטורף, אבל נחמד".
שנה לאחר מכן היא כבר כיכבה בתפקיד ראשי בשובר הקופות ההיסטרי "שודדי הקריביים: קללת הפנינה השחורה", לצידו של ג'וני דפ. הסרט הרוויח יותר מ-650 מיליון דולר בקופות, אבל נייטלי רק רצתה לפשוט כבר את המחוך המציק: "רציתי לשרוף אותו", אמרה ל"ווג". על דפ סיפרה: "הוא בחור משגע, ממתק לעיניים".
נייטלי פגשה ב-2003 את הדוגמן האירי ג'יימי דורנן – שבימים אלה משחק את כריסטיאן גריי ב"חמישים גוונים של אפור" – בצילומים במנהטן, והשניים מתחילים לצאת.
באותה שנה היא מככבת לראשונה בסצנת עירום בעיבוד ל"דוקטור ז'יוואגו", במקביל להשקת סרט הכריסמס עתיר הכוכבים "אהבה זה כל הסיפור". "עירום מפחיד אותי, אבל אני עושה את זה כשזה הכרחי – או כשזה גורם לי לצחקק", היא אומרת בראיון.
ההצלחה המטאורית של נייטלי מביאה אותה לאפוס "המלך ארתור" ב-2004, שם היא מגלמת את המלכה הלוחמת גווינביר. הסרט מעורר מחלוקת בעיקר בגלל הכרזה בכיכובה, שעוברת פוטושופ להגדלת החזה הקטנטן שלה: "הם עשו לי שם ציצים ממש מוזרים. בכל מקרה אין לי ציצים, אז אם לפחות אתם עושים חזה פנטזיה שכזה, לפחות שהוא יעמוד כמו שצריך", צחקה בראיון ל"אלור" כמה שנים לאחר מכן.
באוגוסט 2005 היא ודורנן נפרדים, ושמועות צצות על רומן בינה ובין די ג'יי קאז ג'יימס למרות שנייטלי מתעקשת שמעולם לא נפגשו. אבל לקירה אין זמן לשטויות – באותה שנה היא מככבת בעיבוד קולנועי ל"גאווה ודעה קדומה" בתפקיד אליזבת'. בדרכה לפרמיירה של הסרט היא חושפת בטעות פטמה בתקרית מלתחה מביכה, ומודה בראיון ל"ווג" שהלקח נלמד: "אני לא מוכנה לחזור לזה שוב בחיים!".
היא לא נשארת לבדה זמן רב: על הסט של "גאווה" היא פוגשת את רופרט פריינד, שמגלם את מר וויקהאם, והשניים מתחילים לצאת ב-2006. הסרט לא רק מביא לה אהבה חדשה אלא גם מועמדות ראשונה לאוסקר בקטגוריית השחקנית הטובה ביותר. את הפרס היא מפסידה לריס ווית'רספון, אבל מוכיחה גדלות רוח כשהיא תורמת את שמלת האוסקר שלה לצדקה.
באותה שנה מככבת נייטלי בעירום על השער של "ואניטי פייר" לצד סקרלט ג'והנסון העירומה וטום פורד הלבוש. "זה משהו שרצינו להראות לנכדים שלנו", אמרה בראיון על ההחלטה המשותפת שלה ושל ג'והנסון להתפשט על השער.
אבל לא כולם התלהבו מגופה העירום של נייטלי – ביולי, כשהופיע בפרמיירה של "שודדי הקריביים 2: תיבה של איש מת", היא עוררה שמועות על אנורקסיה ומיהרה להכחיש, תוך כדי שהיא מספרת שגם סבתה וגם סבתא רבא שלה סבלו מהפרעות אכילה. היא מגישה תביעה נגד ה"דיילי מייל" הבריטי שמפרסם ששיקרה על האנורקסיה שלה וזוכה ב-6,000 דולר.
נייטלי ממשיכה לצחוק כל הדרך אל הבנק גם ב-2007, כש"שודדי הקריביים 3: סוף העולם" יוצא לאקרנים וגורף 153 מיליון דולר בקופות בשבוע הראשון. במקביל היא מצטלמת לדרמה היסטורית על פי תסריט שכתבה אימה, לצידה של סיינה מילר.
באותה שנה יוצא לאקרנים "כפרה", בו היא מככבת לצידו של ג'יימס מקבוי, והשניים מצטלמים גם לשער המגזין W יחד. הסרט גורף את פרס גלובוס הזהב ב-2008 אך נייטלי לא זוכה בפרס השחקנית הטובה. באותה שנה היא מככבת בדרמה נוספת – "הדוכסית", בתפקיד ג'ורג'ינה קוונדיש.
נייטלי נוטשת את מסך הכסף לטובת בימות הווסט אנד ב-2009 ומככבת במחזה "המיזנטרופ". היא זוכה לתשואות המבקרים: "הופעה ראויה לשבח", נכתב עליו ב"גארדיאן" הבריטי.
ב-2011, אחרי כמעט חמש שנים יחד, נייטלי ופריינד נפרדים. "הפרידה תמיד קשה אחרי כל כך הרבה זמן יחד", אומר אביה בראיון ל"סאן". אחרי הפרידה נייטלי מתמקדת במחזה נוסף ב"ווסט אנד", "שעת הילדים", אבל גם כאן היא לא נשארת זמן רב לבד.
אחרי יותר משנה יחד עם ג'יימס רייטון, קלידן להקת הרוק "קלאקסונס", נייטלי ורייטון מתארסים רשמית במאי 2012. הם שומרים על פרופיל נמוך עד החתונה, אם לא מחשיבים את השער הנועז של נייטלי ל"אלור" באותה השנה.
במאי 2013, כמעט שנה אחרי שהתארסו, נייטלי ורייטון מתחתנים בטקס אינטימי וצנוע בצרפת. קירה עשתה כותרות בזכות שמלת הכלה שלה, אותה לבשה כבר באירוע הוליוודי אחר לפני כן וגם דאגה למחזר שוב מאוחר יותר.
ומה צפוי לה ב-2014? נייטלי מככבת בימים אלה ב"ג'ק ראיין", עוד עיבוד לספריו של טום קלנסי, ובעיקר חוזרת לכותרות בשמועות חדשות על אנורקסיה לאור גזרתה ההולכת ומצטמצמת. הריון, כך נראה, עדיין לא על הפרק.
